Mentes Criminales recoge el trabajo de la Unidad de Análisis de la Conducta, un equipo de elite del FBI que se dedica a analizar las mentes asesinas para predecir cuál será su próximo movimiento antes de que vuelvan a actuar. Los agentes del equipo son dirigidos por Jason Gideon (Mandy Patinkin), en la búsqueda de brutales criminales que sólo se pueden rastrear por el perfil que se pueda realizar de ellos. Al iniciarse la tercera temporada, esta se queda sin Mandy Patinkin al decidir éste, y por sorpresa, su abandono de la serie alegando "diferencias creativas" con el reparto.
Mentes Criminales difiere de otras series de dramas policiales, porque en este caso, la serie se centra en el crimen mismo, en el perfil del criminal y no en la trama policial.